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利弊何以权衡?论胰腺癌筛查的是是非非

来源:JAMA好医生医械世界

医械世界-好医生医械世界编译整理自Screening for Pancreatic Cancer

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胰腺导管腺癌pancreatic ductal adenocarcinoma)是美国癌症死亡的第三大原因,每年大约有45750人因胰腺导管腺癌死亡[1],并且预计到2020年将成为癌症死亡的第二大原因[2]。绝大多数胰腺癌患者被确诊时已是疾病晚期,大多接受姑息性治疗。只有10%被诊断患有胰腺癌的患者接受了可切除胰腺癌的外科治疗[3],所有阶段的5年生存率约为9[1]。因此,早诊断和早发现前期病变是降低胰腺癌发病率和死亡率的有效方法。

近期,美国预防医学工作组(USPSTF)提出了一份建议声明[4],重申其2004年反对针对无症状个体胰腺癌筛查的建议[5]。更新后的D建议基于一份全面的证据报告,并对截至20184月的文献进行了系统性回顾[6],包括临床试验、干预研究、队列研究和诊断准确性研究;值得关注的是,排除了专门针对已知遗传性癌症综合征的个体的研究。USPSTF发现“没有证据表明,胰腺癌筛查或筛查发现的胰腺癌治疗能改善疾病特异性发病率或死亡率,或全因死亡率”[4]。人们认为筛查几乎没有益处,并且有足够的证据表明接受筛查的人至少会受到中度伤害。

虽然没有对现有文献进行全面评估,也可以预估在无症状、平均风险的个体中进行胰腺癌筛查的弊大于利。美国大约1.6%的人在其一生中会患上胰腺癌[1]。由于这种相对较低的患病率,即使是99%敏感性和99%特异性的理想筛查试验,如果应用于10万名患者,也会产生1000个假阳性结果。这些假阳性结果将需要后续的诊断评估,并产生额外费用成本、相关并发症和患者痛苦,筛查导致的风险可能超过任何潜在的益处。

然而,某些终生患胰腺癌风险大于5%或相对风险增加5倍的高危人群可能会从筛查发现中获益。这些人群包括家族性胰腺癌(familial pancreatic cancerFPC)亲属(有2个或2个以上血亲患胰腺癌的,至少1名一级亲属罹患胰腺癌),其风险随着受影响家庭成员的增多或这些亲属在较年轻时患癌症而增加[7-9]ATMBRCA1BRCA2CDKN2APALB2PRSS1STK11TP53Lynch综合征错配修复(mismatch repair)基因的突变也与胰腺癌风险增加有关[10,11]。另一群有风险的人群是最近被诊断为糖尿病的人。最新流行病学数据表明,新发糖尿病患者患胰腺癌的风险高达8倍。这种情况下的糖尿病与1型和2型糖尿病不同,其起源于胰腺,可能是由与胰腺肿瘤相关的副肿瘤过程导致的[12]

其他因素可以帮助进一步确定胰腺癌高危人群开始监测计划的理想时机和随后监测的时间间隔。例如,即使在有多个患胰腺癌血亲的家庭中,患者被确诊为胰腺癌时的平均年龄为68[8],这可以预估高危人群的需要进行监测的起始年龄。最近的研究表明,新发糖尿病可将胰腺癌的诊断时间提前36个月,此发现也许可以确定这一人群可能受益于强化监测的时间间隔[12]。此外,即使在高危人群中,随着年龄和合并症的增加,全因死亡率也可能超过胰腺癌死亡率。明确开始监测和完成监测的参数对于避免假阳性结果和患者伤害至关重要,需要进行进一步的调查。

D建议的重申绝不应减轻过去十年中在确定高危人群方面取得的重大进展,即那些有可能发展为胰腺癌而其又可能从监测中获益的人群。最近,一项对354名高危人群(遗传因素或家族史)的美国筛查队列进行研究的报告了在监测期间发现的胰腺癌和高级别病变患者的生存获益[13]。在监测期间被诊断为胰腺瘤变的20名高危人群的中位生存时间为5。3年(interquartile range,1.2-11.1年),而未接受监测建议的患者为1。4年(interquartile range,0。4-3。5年)。此外,接受监测的胰腺癌患者的总体3年生存率为85%,而未接受监测建议的患者为25%。最近国际合作还提供了更多的数据,这些数据涉及对胰腺癌和前期病变进行监测和手术的高危人群的预后结果[14,15]。这些研究是在USPSTF审查后发布的,并且超出了工作组的目标人群,其中包括“有筛查、无症状或偶然发现胰腺癌的人”而不是那些有高风险前期病变的人,这是对高危人群现有监测计划的目标[7,9,16]。

准确评估无症状个体罹患胰腺癌的风险对于决定是否需要进行监测至关重要。目前,医生必须获悉患者广泛的家族史,以确定患者是否存在与胰腺癌相关的基因突变或患者是否属于FPC亲属。新一代测序技术的发展增加了多基因谱种系测试的应用,显着降低了成本,最终使FPC亲属重新归类为具有明确的癌症遗传基础,从而减少异质性明显的队列研究。

最近的指南还建议对所有胰腺癌患者进行种系基因检测,因为在DNA损伤修复基因(如BRCA1BRCA2)的患者中[16,17],治疗效果得到了改善。当发现患者携带癌症易感基因种系突变时,可以对其家庭成员(其中许多可能不受癌症影响)进行家族基因检测。如果存在这样的基因,这些患者可能需要进行胰腺癌监测,这一过程称为级联监测,无疑会增加新发现的高危人群的数量,因为之前许多人可能被误分类为平均或中度增加的胰腺癌风险。开发、落实常规的和精确评估胰腺癌家族风险的系统,或能识别那些可从胰腺癌监测计划中受益的无症状人群。

总之,应避免在无症状、平均风险的人群中进行胰腺癌筛查。携带与胰腺癌、FPC和潜在的新发糖尿病相关的种系突变的个体对胰腺癌监测人群的富集将改变筛选测试特征,有利于特定人群的监测。最新的研究已开始为筛查发现的胰腺癌及前期病变的治疗可以改善胰腺癌死亡率的假设提供支持,但需要进一步研究以充分证明应该对哪些人群进行筛查,以及采用何种最佳策略来改善胰腺癌监测的结果,并最大程度地降低胰腺癌监测对风险增加的人群造成的伤害。

 

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